Dr Jeff Bradstreet: Az autizmus immunpatomechanizmusa (részlet)

Dr Jeff Bradstreet: Autizmus és általános fejlődési elmaradottság. Klinikai értékelés.

http://www.szakember.hu/norbi1/nak.html                http://www.gnd.org/autism/overview.htm

Gyenge immunrendszer:

 Az autizmussal számos immunrendellenesség jár együtt. Összegyüjtöttem itt egy pár cikk kivonatát hogy ezt megértsék: (Bradstreet)

Kivonat

A kanyaró vírus és az emberi herpesz vírus-6 szerológiai összekapcsolása az autizmusnál elõforduló agyi autoantitestekkel

Miután feltételeztük az autoimmunitás és az autizmus közötti összefüggést, autista gyermekekben agyi antitesteket találtunk a myelin alapfehérje (anti-MBP) és a neuron-axon fehérjeszál (anti-NAFP) ellen. Ebben a kísérletünkben megvizsgáltunk a vírus szerológia és az antitestek közötti összefüggést oly módon, hogy egyidejûlej analizáltuk a kanyaró vírus antitesteket (kanyaró-IgG), human-a antitesteket (HHV-6-IgG), az anti-MBP és az anti-NAFP antitesteket. Úgy találtuk, hogy a kanyaró-IgG és a HHV-6-IgG mérõszámai valamivel magasabbak voltakaz autista gyermekeknél, de lényegesen nem nagyon különböztek a normál konrtollcsoport értékeitõl. Viszont úgy találtuk, hogy a vírus szeropozitiv autista vérsavó nagy többsége az agyi antitestekre is pozitív: (i) a kanyaró-IgG pozitív vérsavó 90%-a az anti-MBP-re is pozitív volt, (ii) a kanyaró-IgG pozitív vérsavó 73%-a anti-NAFP--re is pozitív volt, (iii) a HHV-6-IgG pozitív autista vérsavó 84%-a anti-MBP-re is pozitív volt és (iv) a HHV-6-IgG pozitív autista vérsavó 72%-a anti-NAFP-ra is pozitív volt. Ez a kutatási eredmény az elsõ, amely autistáknál a vírus szerológia és az agyi antitestek között kapcsolatot mutatott ki; alátámasztja azt a hipotézist, hogy egy vírusra adott autoimmun válasz ok-okozati szerepet játszhat az autizmusnál.

Kivonat

A kanyaró vírus F fehérjéje elleni három monoclonális antitest keresztreakciója a celluláris stress fehérjékkel

A kanyaró vírusának fúziós fehérjéjével reakcióra lépõ 11 monoclonális antitest csoportjából 3 antitest más fehérjékbõl, azok közül is különösen a vírus által megfertõzött sejtek 79 000 molekulasúlyú fehérjéjébõl is immunreakciót váltott ki. A kereszreakcióra lépõ 79 000 molekula súlyú fehérjérõl kimutattuk, hogy ez a vírus-által indukált gazdasejt stressz fehérje. A fehérjetermelés a következõképpen váltató ki: (i) különbözõ paramyxovirusokkal, (ii) a fertõzésmentes HeLa sejtek hõsokkja által, és (iii) a különbözõ emlõs sejtvonalak 2-deoxzglucose-zal, tunicamycin-nel vagy L-canavanine-nal történõ kezelése révén. A stresszes HeLa sejtek immunofluorescenciája a gazdafehérjé(ke)t legikább a cytoplazmában lokalizálta. Elemeztük ezen eredmények jelentõségét az autoimmunitásban.

Kivonat

Gazdasejt fehérjéket tartalmazó vírusok által okozott autoimmunitás

A központi idegrendszeri (CNS) fehérje fõ alkotórésze, a myelin alapfehérje elleni autoreaktív T sejteket gyakran lehet posztinfekciózus agy- és gerincvelõ gyulladásos betegek vérében és a geringcfolyadékában találni. Ez az autoimmun tünetcsoport a CNS szövõdménye különbözõ vírusokkal (pl. mumpsz, kanyaró, rubeola, influenza ás bárányhimlõ) történt fertõzések után. Azonban az a patofiziológiai mechanizmus, ami a virusfertõzés során a természetes öntolerancia megtöréséhez vezet még talány maradt. Egy sokáig fennálló hipotézis azt feltételezte, hogy a saját (sejt) fehérjék vírusburokba való beépülése lehet az autoszenzitációhoz vezetõ egy lehetséges mechanizmus. Ebben a modelkísérletünkben bemutattuk, hogy a myelin fehérjét termelõ sejtkultúrákban fejlõdõ hólyagos szájgyulladás vírus laboratóriumi körülmények között nagyon hatásosan váltja ki a T sejtek válaszát az MBP-re és megalapozhatja az autoreaktív T sejtek immun válaszát az élõ szervezetben. Ezen tapasztalatok alaján úgy gondoljuk, hogy a CNS membrán komponensek vírusburokba történõ beépülése és ezt követõ önreaktív immun-válasz lehet a fertõzést követõ agy- és gerincvelõ gyulladás kórképének egységes patológiai mechanizmusa. (Pontosan ez az, amit mi látunk az autizmusban, amikor a gyerekek immunológiai státusát vizsgáljuk.)

Kivonat

A CD4+ T lymphocyták kanyaró vírus által kiváltott válasza MS betegnél és egészséges személyeknél.

Ahhoz, hogy a multiple szklerózisban szenvedõ páciensek kanyaró vírus (MV)-ra reagáló CD4+ T sejtjeinek antigén tulajdonságait az egészségesekével össze tudjuk hasonlítani, 492 kanyaró vzrusrea reagáló T-sejt vonalat (TCL) hoztunk látre 12 MS beteg (n=243 TCL) és 12 egészséges páciens (n=249) vérébõl. ….

A következõ tanulmány a tárgyát képezõ védõoltások által kiváltott autoimmunitás miatt érdekes, bár nincs közvetlenül kapcsolatban az autizmussal:

Kivonat

A legutóbbi megfigyelések azt mutatták, hogy az inzulinfüggõ cukorbetegség (JOD) esetleg a hasnyálmirigy szigeteinek sejtcelláit gyorsan vagy kevésbé gyorsan tönkretevõ autoimmunitás eredménye lehet. Ezek az autoimmun folyamatok olyan személyekben indulhatnak el, akik genetikailag sérülékenyebben egy specifikus vírus mûködésére. A cukorbetegség létrejöttében számos vírus közrejátszhet. Az rubeola és a mumpsz az elsõ ilyen, cukorbetegséget kiváltó vírusoknak bizonyultak.

Kivonat

Immunogenetikai tanulmányok autizmus és azzal rokon más rendellenességek esetén

A fõ hisztokompatibilis rendszer (?) tartalmaz olyan géneket, amelyek az immunrendszert mûködtetik és szabályozzák. Ezek egyike, a C4B gén, egy olyan anyagot hoz létre, aminek szerepe van olyan patogének szervezetbõl történõ eltávolításában, mint pl. a vírusok és baktériumok. Már korábban is leírtuk, hogy a rendellenes C4B gén (C4B null allele a neve – nem termelõdik C4B fehérje) autizmus esetén gyakrabban fordul elõ. Ebben a tanulmányban megpróbáltuk megerõsíteni, hogy autizmus esetén a C4B null allele gyakoribb, és vizsgáltuk a C4B null allele jelenlétét másik két gyerekkori rendellenesség, a hiperaktivitás és a dyslexia esetén. Ezen túl vizsgáltuk az autizmus és a DR beta 1 gén kapcsolatát. Ez a gén autizmus esetén a C4B gén közelében helyezkedik el. Megerõsítettük, hogy a C4B null allele autizmus esetén gyakrabban fordul elõ és úgy találtuk, hogy a rokon rendellenességekben is gyakoribb ennek a null allele-nek az elõfordulása. Ezen túl a DR beta 1 gén null változatai is gyakrabban fordulnak elõ az autizmusban és a rokon rendellenességekben.

Kivonat

Az interleukin-12 és interferon-gamma plasma növekedése. Patológiai jelentõsége autizmus esetén.

Az olyan immun faktorok, mint pl .az autoimmunitás szerepet játszanak az autizmusnak nevezett idegfejlõdési rendellenesség genezisében. Mivel az autoimmun válasz immun aktiválást is jelent, megmértük az interferon-alfa (IFN-alpha), interferon-gamma (IFN-gamma), interleukin-12 (IL-12), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alfa (NF-alpha) és az oldódó intercelluláris adhéziós molekula-1 (sICAM-1) szintjét autistáknál, és velük egykorú normál kontrollcsoportban.

Az IL-12 és IFN-gamma szintje jelentõsen magasabb volt az autistáknál, mint a kontrollcsoportnál (P <= 0,05). Azonban az IFN-alpha, IL-6, TNF-apha és sICAM-1 szintek nem tértek el jelentõsen a két csoportban. Mivel a makrofág eredetû IL-12-rõl úgy tudjuk, hogy az IFN-gamma termelését váltja ki a Th-1 sejtekben, feltételezzük, hogy az IL-12 és IFN-gamma növekedés az autizmusban pathogenetikailag autoimmunitáshoz kapcsolt Th-1 sejtek antigén stimulációját jelentheti.

Kivonat

Megemelkedett serotonin szint autizmus esetén: kapcsolata a fõ hisztikompatibiis rendszerrel (?)

Autizmus esetén a két legegyértelmûbben megfigyelt biológiai tény a megemelkedett szerotonin szint a vérben és immunológiai abnormalitások (beleértve a központi idegrendszer sejtjeivel történõ autoreaktivitást is). Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy megállapítsa, hogy van-e valamilyen összefüggés a fenti két megfigyelés között. A laboratóriumunk felismerte és megerõsítette az MHC (major hispocompatibility complex = fõ hisztikompatibilis rendszer) kapcsolatát az autizmussal. Mivel az MHC-t úgy ismerjük, mint ami az immunrendszert szabályozza és autoimmun rendellenességekkel is kapcsolatba hozzák, megvizsgáltuk a serum szerotonin szintet az autizmus 20 témakörében, amelyek vagy kapcsolatban voltak, vagy nem voltak kapcsolatban az autizmussal korábban társított MHC típusokkal. Pozitiv kapcsolatot figyeltünk meg a megemelkedett szerotonin szintek és az autizmussal korábban társított MHC típusok között.

 (Az általunk vizsgált gyermekek többsége normál vagy alecsony szerotonin szinttel rendelekezik. A gyerekeknek van egy ennél sokkal kisebb csoportja, akik egyáltalán nem rendelkeznek serum szerotoninnal. Ez egy aggodalomra okot adó megállapítás, aminek korrigálására – legalább is pillanatnyilag – nincs jó javaslatom.)

Kivonat

Opioid-immun kölcsönhatás autizmusnál: ennek viselkedési és immunológiai értékelése Naltrexone-nal való dupla vak kezelés során.

Az egyre inkább elõtérbe kerülõ koncepció, mi szerint az opioid fehérjék a neuroimmun tengely üzenetátvivõinek új osztályát képezik, továbbá a kisgyermekkori autizmusnál elõforduló számos immunológiai rendellenesség arra készletett bennünket, hogy összefüggést keressünk a biológiai (hormonális és immunológiai) determinációk és a viselkedésbeli teljesítmény között Naltrexon-nal (NAL), a hathatós opát ellenes szerrel történõ kezelés során. Tizenkét 7 és 15 év közötti, a DSM-III-R szerint diagnosztizált autista beteggel végeztük el a dupla vak vizsgálatot, mely során minden 48 órában 0.5, 1.0 és 1.5mg/kg NAL dózist kaptak. A viselkedést a speciális BSE és CARS skálák szerint értékeltük. A NAL kezelés során a 12 gyerekbõl 7 esetében az autista tünetek jelentõs javulása következett be. A viselkedésben javulását a föbb limfociták eloszlásában bekövetkezett változás kísérte. A T-segítõ-indukálók (CD4+CD8-) jelentõsen megemelkedtek, a T-cytotoxikus-elnyomók (CD4-CD8+) pedig jelentõsen csökkentek, azáltal a CD4/CD arány normalizálódott. A természetes falósejtek megváltozása és aktivitása fordítottan volt arányos a plasma beta-endorphin szinttel. Azt feltételezzük, hogy az opioid-immun kölcsönhatás alapjául szolgáló mechanizmusok ezekben az autista gyermekekben másképp mûködnek és egy teljes immunológiai vizsgálat prognosztikus értékkel bírhat az opiát ellenszerrel történõ gyógyszeres kezelést illetõen.

A lymphociták mûködésének elõsegítése

Még mindig az élvonalbeli kutatások tárgya, bár úgy tûnik van természetes módszer is ennek elérésére. Mitake gombák, friss aloe (olcsó és úgy nõ, mint a gaz), bizonyos glucans (táplálkozási élesztõgombák) és bizonyos borkészítésre alkalmas gyümölcsök (pl. ananász, de nem feltétlenül a leve) úgy tûnik, hogy aktívak a celluláris immunválasz jóirányú megváltozásának kiváltásában.Járványos betegségek nem szükségesek, hogy a T sejtek hibás mûködése kiderüljön – az autizmus maga a T sejtek hibás szabályzásának jele lehet. Ha friss aloe-t akar használni, az 1-2 inch nagyságú fiatal hajtások géljével vagy gyümölcshúsával kezdje. Préselje ezt egy csészébe, keverje össze fruktózzal és hígítsa fel fehérszõlõ vagy körte juice-szal (lehetõleg bio termelésbõl) Ha hasmenés lép fel, vagy a már meglévõ hasmenés rosszabbodik, akkor használjon kevesebb aloe-t és próbálja meg az adagot apránként növelni. Ha sokkal több pénzt akar költeni, aloe kivonatot bioboltokban is lehet kapni, vagy pedig multilevel marketing cégek hálózatában (Mannatech). Az eredmény váltakozó. IP-6 (inositol hexaphosphate) nálunk is kapható. Bevizsgált és rákos betegeknél a természetes ölõsejtek aktivitását növelõ étrendkiegészítõként szabadalmaztatott. Kutatjuk a hatását autizmus esetén, hiszünk benne, hogy hatásos lehet. Teljesen biztonságos. Okunk van rá feltételezni, hogy hatásos lehet autizmusnál. Glucosamine sulfate is egy nélkülözhetetlen cukor, ami tõlünk vagy bioboltokból beszerezhetõ. Úgy tûnik a glucosamine fontos szerepet játszik a sérülések gyógyulásában, a porcok fejlõdésében és talán az immunrendszerben is.

IVIG (inravénás immunglobulin) kutatások: Számos szerzõ vagy leírta az IVIG hatásosságát autizmus esetén, ahogy Knudsen és társai 1998-ban kimutatták.

Kivonat

Felborult immunrendszer autista gyerekeknél: az intravénás immunglobulin kedvezõ hatása az autista jelemzõkre

Serum agyi autoantitestek a Landau-Kleffner variánsnál, autizmusnál és más idegrendszeri rendellenességeknél.

Egyes kutatások szerint etiológiailag nem megmagyarázott beszéd- és szociális fejlõdési zavarok javulást mutatnak olyan pácienseknél, akiket immun-modulációs szerekkel kezelnek. Vizsgálataink során meghatároztuk az ilyen gyerekeknél elõforduló agyi autoantitestek gyakoriságát. Módszer: Vérmintát gyûjtöttünk a következõ csoportokba tartozó gyerekektõl: (1) Landau-Kleffner szidróma (n=2), (2) Landau-Kleffner Variáns szindróma (LKSV) (n=11), autista spektrumba tartozó rendellenesség (ASD n=11). Közülük senki sem kapott immunmodulációs kezelést a vérminta vétele elõtt. Az ellenõrzõ vérmintát (n=71) 29 egészséges gyerek, 22 nem neurológiai betegségben szenvedõ gyermek (NNI9, illetve 20 neurológiai rendellenességben szenvedõ gyermek (OND) szolgáltatta. Az agyi autoantitesteket a kereskedelemben kapható készletek segítségével azonosítottuk az emberi homloklebeny immunoszínezésével és antinucleáris autiantitestekkel. Eredmény: IgG agy elleni autoantitestek az LKSV-s gyerekek 45%-ának, az ASD-s gyerekek 27%-nak és az OND-s gyerekek 10%-ának vérében fordultak elõ az egészséges és NNI-s gyermekek 2%-ával szemben. IgM autoantitestek az ASD-s gyerekek 36%-ának, az LKSV-s gyerekek 9%-ának és az OND-s gyermekek15%-ának vérében fordult elõ, a kontrollcsoport 0%-val szemben. Tanulmányok megmutatták, hogy ellenanyag leginkább az endotheliális sejtek ellen képzõdõtt. Az 1:80-nál nagyobb hígítású antinukleáris antitestek az ASD-s és az OND-s gyermekenél sokkal gyakoribb volt. Következtetés: Az LKSV-s és az ASD-s gyermekek vérében sokkal gyakrabban fordulnak elõ antitestek az agyi andotheliális sejtek és sejtmagok ellen, mint NNI-s vagy egészséges gyerekek esetében. Ezen antitestek jelenléte felveti annak a lehetõségét, hogy a beszéd- és fejlõdési zavarokkal küszködõ gyermekek patogenezisében autoimmunitás is szerepet játszhat.

Kivonat

Nagydózisú intravénás immunglobulin terápia három epilepsziás és autista vonásokat mutató gyermek esetében.

A fenti cikk három beszédfejlõdési zavaros és epilepsziás gyermek nagy-dózisú IVIG terápiájának klinikai hatásosságát írja le.

Kivonat

A neopterin és a biopterin szintje a vizeletben autizmus esetén.

A pterinek – neopterin és biopterin – természetes módon a testnedvekben fordulnak elõ, mint pl. a vizeletben. Vizsgálatok kimutatták, hogy a megnövekedett neopterin szintek a celluláris immunrendszer aktiválásával vannak összefüggésben, míg a csökkent biopterinek alapvetõk a neurotranszmitter szintézis számára. Feltételezték, hogy az autista gyermekek közül néhányan autoimmun rendellenességben szenvedhetnek. Ennek további vizsgálatára iskoláskor elõtti autista gyermekek, tesetvéreik és hasonló korú egészséges gyermekek vizeletben található pterinjeinek szintjét analizáltuk nagyteljesítményû folyadék-kromatográfos vizsgálattal. Mind a vizeletben található neopterin, mind a biopterin szintje magasabb volt az autista gyermekek esetében, mint az egészséges kontrollcsoport esetében, a testvérek pedig középértéket mutattak. Ez alátámasztja, hogy autimus esetén a sejtcellák által közvetített autommunitás is szerepet játszhat.

Kivonat

DR-pozitív T cellák autizmusnál: kapcsolatuk a C4B kiegészítõ fehérje csökkent plazma szintjével.

Az autizmus egy olyan fejlõdési rendellenesség, amelyet súlyos kommunikációs, szociális és viselkedési abnormalitások jellemeznek. Az elmúlt években jelentõs számú bizonyíték gyûlt össze arra vonatkozóan, hogy az autizmus némely esete immun rendellenességekkel és a HLA kompex termékeivel – beleértve a HLA III. osztályú területén található C4B gént is -lehet összefüggésben. A jelen tanulmány 26 autista személynél vizsgált ativált T cellák jelenlétének vizsgálata segítségével továbbiá összefüggéseket keresett arra vonatkozóan, hogy az autizmussal autoimmun folyamatok is kapcsolatban lehetnek. Az autisták közül tizennégyen az aktivált T sejteket jellemzõ DR+ T sejtekkel rendelkeztek, de egyikük sem rendelkezett az akivált T sejtek másik jellemzõjével, az interleukin-2 receptorral rendelkezõ T sejttel. Hasonló nem teljes vagy részleges T sejt aktiválás észleltek más kutatók autoimmun rendellenességek esetében, illetve mostanában egy autistákat vizsgáló tanulmányban. A mostani vizsgálatainkban úgy találtuk, hogy a DR+ T sejtek nincsenek összefüggésben az autista betegek éltekorával, azonban fordított összefüggésben vannak a C4B fehérje plazma szintjével. Következtetésképpen ez a tanulmány is további bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az autizmusban autoimmun mechanizmusok is közrejátszhatnak. (Ezeket a tanulmányokat együttesen tekintve nehéz más következtetést levonni, mint hogy - az autizmus egy autoimmun rendellenesség, amit az autoimmun jelenségek kezelésmódjával kell kezelni –az autisták sosem fognak teljesen felépülni.)

Kivonat

A dentrites sejtek myelin alapfehérje elleni autoatitest-termelése kisérleti autoimmun encephalomyelitishez vezet.

 A csontvelõbõl származó dendrites sejtek (DC) a naïve CD4+ T sejtek aktiválásának potenciális stimulátorai. Mivel a dendrites sejtek hatásosan dolgozzák fel az Ag-t, és potenciálisan ön-Ag-kat is megjeleníthetnek, megvizsgáltuk a dendrites sejtek szerepét egy a myelin alapfehérjébõl származó enkephalitogenikus fehérje megjelenítésében kisérleti autoimmun encaphalomyelitis (EAE) indukálása során. Hogy meghatározzuk, hogy a dendrites sejtek elsõdlegesek-e az EAE kiváltásában Ac1-11-gyel vagy csak oldószerrel pulzált dendrites sejteket vittünk be besugárzott egerekbe, amit AC1-11+ I-Au-ra specifikus TCR-re transzgenikus egerekbõl izolált CD4+ T sejtekkel kombináltunk. Az Ac1-11-gyel pulzált dendrites sejtekkel kezelt egereknél 7-10 nap múlva EAE fejlõdött ki, míg a pusztán oldószer kapott egerek nem. A 15. napra a peptiddel terhelt CD-vel kezelt egerek mindegyikénél farok és hátsó végtag paralízis lépett fel és a 20. napra Ac1-11 specifikus CD4+ T sejtek beszûrõdése volt kimutatható az agyi sajtszövetben. Kölcsönhatást is kimutattunk az Ac1-11 pulzált CD és az Ac1-11 specifikus T sejtek között a nyirokcsomókban 24 órával a sejtpopulációk bevitelét követõen. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a dendrites sejtek hatásosan perezentálhatják az Ag-specifikus T sejtk elleni ön-Ag myelin alapfehérje Ac1-11-et az egerek perifériájában EAE kiváltásában. (Ez a tanulmány impresszív az autizmus kifejlõdésének elméleti megértésében, mivel szinte minden autistának van anti-MBP (myelin alapfehérje) tevékenys

Kivonat

Landau-Kleffner szindroma: kiegyensúlyozott válasz az ismételt intravénás immunglobulin adagolásra - esettenulmány.

Bár a Landau-Kleffner szindrómát sokféle módon próbálják kezelni, nagyon sok páciens nem reagál az ismert terápiákra. Az alábbiakban egy 8 éves lány esetét írjuk le, akinél a többi kezelés eredménytelen volt, de kiegyensúlyozott választ adott az intravénás immunglobulin kezelésre. Módszer: A lányt 6 éves korától követtük figyelemmel, amikor már hat hónapja elvesztette a beszédképességét, de a hallása és az MRI képe normális volt. Az agyfolyadék (CSF) megnövekedett IgG értékeket, az EEG-je pedig majdnem folyamatos, túlnyomóan baloldali tüske és lassú hullámos képeket mutatott. Nem volt agyvérzése és nem reagált az egymás után megpróbált Valproate (VPA), Clonazepan (CZP), Predisone és Cabramazepine (CBZ) kezelésekre. Három alkalommal kapott intravénás immunglobulin kezelést és minden kezelést egy néhány hónapos klinikai és electrografikus javulás követett. Az elsõ két kezelés mindegyikét követõen a javulás 3-4 hónapig tartott, de ezt az EEG tüskék újbóli megjelenése és beszédrosszabbodás követte.Az utolsó javulása most már 16 hónapja tart. A CSF IgG értéke normálissá vált az elsõ IVIG kezelést követõen. Tapasztalataink ezzel a beteggel, továbbá más kutatók tapasztalatai alapján úgy gondoljuk, hogy e szindróma immunológiai mechanizmusának, illetve terápiájának további kutatása szükséges.

Az IVIG-rõl feltételezzük, hogy a cytokinok gátlása és az autoantitestek eltávolítása révén hat. A mi jelenlegi IVIG–gel kapcsolatos kutatásaink (Dr. Jane El-Dahr-ral kooperációban) több célt szolgálnak. Kezelünk gyerekeket ismert autoimmun betegségekkel. Különösen olyan gyermekek esetében érdekel bennünket az IVIG használata, akik rendelkeznek anti-MBP és/vagy anti-NAFP antitestekkel, különösen ha ez hibás immunmûködéssel vagy immunhiánnyal párosul. Követni fogjuk az autoimmun értékeiket és azok változását együttmûködésben dr Singh-gel az Utah State Univarsity-rõl. Látni akarjuk, hogy az IVIG az anti-MBP eltávolítása, vagy más módszerek révén mûködik. A kutatásaink másik része az IVIG plazma szerotonin szintre való hatásának vizsgálata lesz. Sajnos, a kutatásainkat senki nem finanszírozza, így a szülõk kénytelenek fizetni a gyermekeik kezeléséért. Van néhány eset, amikor a GND adományokból fizetjük a kezelést. Néhány biztosítótársaság fizet valamennyi visszatérítést a szülõknek, ha a gyereknek IgG alcsoport rendellenessége van. Azonban nem tudjuk, hogy az LKS kezelésért is fognak-e adni visszatérítést. Pénzügyileg nem vagyunk arra felkészülve, hogy megvegyük az IVIG-et és kivárjuk, hogy a biztosítótársaságok fizetnek-e érte. Vizsgálataink alapján a szülõk 400mg/kg, 1Gm/kg, 1,5Gm/kg vagy 2Gm/kg kezelések mellett dönthetnek. Az IVIG beszerzésünk költsége jelentõs. Az ára az elérhetõségétõl függ, mint a szekretin esetében és általában hiány van belõle. Minden egyes grammja 100-120$ közötti áron vásárolható a kínálattól függõen, így sajnos ez a kutatás meglehetõsen drága. Csak az IVIG vásárlására fordított összeg elérheti a 3000$-t kezelésenként, a nagy dózisú adagolással számolva. Általában azt kérjük a szülõktõl, hogy amikor megrendeljük az IVIG-et, akkor amint lehet mielõbb fizessenek. A pénzt az IVIG megrendelésének napját át kell utalnunk, mert a heti IVIG rendelésünk elérheti a 30.000$-t. Tudom, hogy ez sokak számára kényelmetlen, de ha az ilyen kutatások sikeresek lesznek, akkor a biztosítótársaságok és a FDA megvizsgálhatja, hogy a kezelést felvegye a finanszírozott kezelések közé.

Minden szobánkban van TV és video készülék és a gyerekeknek nincs szükségük nyugtatókra az elsõ kezelést követõen. A szülõknek azt ajánljuk, hogy hozzák el a gyerekek kedvenc videóját (ismert, hogy az autista gyerekek milyen nyûgösek tudnak lenni azon, hogy mit néznek).

Biztosítás és IVIG: hogy a szülõket segítsük a biztosítással kapcsolatos ügyintézésben, kitöltjük a szabványos HCFA ívet. Mellé szoktam tenni az NIH (National Institutes of Health) IVIG használatáról szóló közleményének kivonatát. Ha a gyerekének olyan betegsége van (pl. immunoglobulin alcsoport hiány ismétlõdõ fertõzésekkel, teljes IgG hiány, folytonosan fennálló rohamok, vagy más jelzett neurológiai probléma), akkor a biztosítótársaságnak az ERISA szabályok szerint fizetnie kell a kezelést, függetlenül attól, hogy kezdetben esetleg panaszkodnak, hogy ezt ki kell fizetniük. A szövetségi alkalmazási szabályok úgy rendelkeznek (feltéve hogy ön ERISA biztosítási kötvénnyel rendelkezik), hogy a szabvány kezelést nem lehet visszautasítani, kivéve ha elõzetes szerzõdéssel azt kizárák. A megadott példákban ön nem azt igényli, hogy a gyermekének az autizmus kezeléséhez van szüksége az IVIG kezelésre, hanem az immun, vagy rohamokkal járó rendellenességeinek kezeléséhez. Ha a gyermek IVIG kezelésére az egyetlen ok az autoimmun encephalopátia (AKA-autizmus), úgy gondoljuk, hogy komoly nehézségekkel támadhatnak, hogy a biztosító társasággal elhitesse, hogy ez szükséges a gyermek kezeléséhez. Mióta az NIH közleményt kiadták, a vérkészítményeket Hepatitis C-re vizsgálják, és az IVIG-et is minden ismert patogénre megvizsgálják. A donorok múltját is megvizsgálják, hogy pl. a kergemarhakórt is kizárhassák. Az IVIG-et egy biztonságos emberi vérkészítménynek tekinthetjük – de mégis csak egy vérkészítmény.

INTRAVÉNÁS IMMUNOGLOBULIN: A BETEGSÉGEK MEGELÕZÉSE ÉS KEZELÉSE

Kivonat

A fenti konferencián az immunológia, fertõzõ betegségek, gyermekgyógyászat biogyógyász tudósai, valamint egészségügyi szervezetek, betegek és családjuk és a közönség gyûlt össze, hogy állást foglaljon az Intravénás Immunoglobulin (IVIG) készítmények biztonságával és hatásosságával kapcsolatban. Az eltelt 1½ napban elhangzott szakmai elõadások és viták mérlegelték a bizonyítékokat és ez közös közlemény került elfogadásra.

A fórum arra a következtetésre jutott, hogy a jelenleg rendelkezésre álló IVIG készítmények biztonságosak és hatásosak is azokban az egészségügyi problémákban, amelyeknél a használatát engedélyezték, azonban más problémák esetén a hatásosságukat még vizsgálni szükséges. Hatásos kezeléseket dolgoztak ki primér és szekunder immunrendellenesség, (idiopathic thrombocypenic purpura) és Kawasaki szindróma esetén. Azonban az optimális adagolást és a kezelési menetrendeket még meg kell alapozni azon betegeknek számára is, akiknek még esetleg hasznukra lehet az IVIG terápia. A fórum arra a következtetésre is jutott, hogy az IVIG kezelés kozkázatai minimálisak. Az infúziók gyakoriságának és mennyiségének csökkentésével a ritka káros mellékhatások elkerülhetõk. A jövõbeli kutatás szintén fontos. Különösen fontosak az IVIG hatásmechanizmusát feltáró, a különbözõ IVIG készítmények hatásosságát összehasonlító, a hosszú távú hatásosságát vizsgáló, illetve az IVIG kezelésben részesülõ betegek életminõségére való hatását vizsgáló tanulmányok.

A KÖZÖS KÖZLEMÉNY:

BEVEZETÉS

A B lymphociták családjának sejtjei által termelt, immunoglobulinnak nevezett fehérjék a legfõbb hatómolekulái a testnedvi immunrendszernek. Az immunoglobulin molekulák antitestek, amelyek fajlagos antigénekkel lépnek reakcióra, bár a legtöbb esetben egy adott immunoglobulin antitest specifikus hatása nem ismert. Az immunglobulin készítményeket klinikailag elõször 1952-ben alkalmazták immunhiányos tünetegyüttesek kezelésére. Abban az idõben az egyetlen rendelkezésre álló készítményt intramuszkulárisan kellett alkalmazni. Az elmúlt évtizedben számos intravénásan adható immunoglobulin készítmény vált elérhetõvé. Bár elsõsorban immunhiányos állapotokra alkalmazták, az IVIG-et elkezdték megelõzõ és terápiás szerként más egyéb tünetegyütteseknél is alkalmazni Az IVIG használata jelentõs emelkedést mutatott az elmúlt néhány évben. Ez a gyors növekedés az IVIG készítmények minõségjavulásának tulajdonítható, ami végül a halálozási arány csökkenéséhez és egy csomó váratlan körülmények közepette észlelt hatásosságát leíró tanulmányhoz vezetett. Az IVIG-et ilyen esetekben is alkalmazták pl., mint primér immunhiány, gyermekkori AIDS, a kis születési súlyú csecsmõknél elõforduló fertõzések, csontvelõátültetés, krónikus lymphocitás leukémia, (idiopathic thrombocypenic purpura), Kawasaki szindróma és demyelinizáló idegrendszeri betegség. Azonban az alkalmazást illetõ még fontos kérdések megválaszolatlanok maradtak. Ahhoz, hogy az IVIG hatásosságát megállapítsák olyan betegségeknél, ahol megfelelõ mennyiségû adat áll rendelkezésre, a Nemzeti Allergia és Fertõzõ Betegségek Intézet (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), és a Nemzeti Egészségügy Intézet (National Institute of Health) Kutatások Orvosi Felhasználásának Irodája (Office of Medical Application of Research) 1990 Május 20-23. közöttre összehívta az IVIG alkalmazását érintõen egyetértértés kialakítását céljául kitûzõ, a Betegségek Kezelése és Megelõzése c. konferenciáját (Consensus Development Conference on Intravenous Immunoglobulin: Prevention and Treatment of Disease). A konferencia sponzorai a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet), National Heart, Lung és Blood Institute (Nemzeti Szív-, Tûdõ és Vér Intézet?), National Institute od Child Health and Human Development (Nemzeti Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlõdési Intézet?), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Nemzeti Idegi Rendellenességek és Agyvérzés Intézet), valamint the Federal Food and Drug Administration (Szövetségi Élelmiszerügyi és Gyógyszerészeti Hivatal) voltak.

Azoknál a különbözõ kórképeknél, ahol IVIG-et alkalmaztak a következõ kérdéseket kellett figyelembe venni:

·                     Mik azok az adatok, amelyek az IVIG alkalmzásának hatásosságát bizonyítják esekben az esetekben?

·                     Mi a megfelelõ adagolás és milyen gyakran kell a kezelést alkalmazni?

·                     Minden IVIG készítmény egyformán hatásos?

·                     Mi az IVIG hatásmechanizmusa?

·                     Mik legyenek a további kutatások irányvonalai?

A konferencia során az alábbiakban leírt megállapításokra jutottak:

Mik azok az adatok, amelyek az IVIG alkalmzásának hatásosságát bizonyítják adott körülmények között?

Primér immunhiány

Az elsõdleges immunhiányos szindrómákkal rendelkezõ páciensek megelõzõ kezelésében az intramuszkuláris immunglobulin injekció használatának kedvezõ hatását elfogadottnak vehetjük. A kiscsoportos mintákon alapuló korai vizsgálatok azt mutatták, hogy a vér IgG szintjének majdnem kívánt értéke elérhetõ az intravénás immunoglobulinnal és a fertõzési arányok IVIG (intravénás IG) használata esetén alacsonyabbak, mint IM IG (Intramuszkuláris IG) használatánál. Az IVIG javította azok állapotát, akiknél a hosszútávú IM IG kezelés következtében krónikus sinopulmonaris betegség fejlõdött ki. Feltételezik azt is, hogy az X-hez kötõdõ agammaglobulinemiás pácienseknél elõforduló krónikus enterovírus meningoencephalitis ritkábban fordul elõ azok között, akik megelõzõ IVIG kezelést kapnak, mint azoknál, akiknél IM IG-t alkalmaztak. Így az IVIG jelenleg az elsõdleges immunhiányos páciensek (X-hez kötõdõ agammaglobulinemia, közönséges változó immunhiányos betegség, immunoglobulin alosztály hiányos betegség, melyekben a közismert patogének ellen termelt antitestek hiánya kimutatható) általános helyettesítõ terápiájának szabványává vált a klinikai gyakorlatban. A kutatások azt muntatták, hogy nagyjából 500mg/dL szint fenntartása jótékony hatású. A 200-800 mg/kg/mo adagolásnagyságok is hatásosnak tûnnek, de az infuziók gyakoriságát a páciensre kell szabni, mivel az IVIG felezési ideje széles sávban változik.

Krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia

Több kisebb vizsgálat kimutatta, hogy a kezelt páciensek többsége pozitív választ adott az IVIG-re. A visszaesés megakadályozására a kezeléseket rendszeresen meg kell ismetelni. Mivel véletlen, kettõs vak vizsgálatot még nem végeztek ezen a téren, nem lehet pontos elõírásokat meghatározni az ilyen kezelésekre. A fórum hangsúlyozta, hogy az embereken végzett ilyen kisérletekre ezen a területen is szükség van.

MI A MEGFELELÕ ADAGOLÁS ÉS KEZELÉSGYAKORISÁG?

Az elsõdéeges immunhiány, ITP és a Kawasaki szindróma esetén az IVIG hatékony adagolását már meghatározták. Azt, hogy az adagolás mennyiségenek, gyakoriságának, vagy idõtartamának megváltoztatása az IVIG hatásosságát javítja-es, nem tudjuk. Az adagolásokra vonatkozó specifikus kérdéseket az elõzõ kérdésre adott válaszban tárgyaltuk.

MILYEN KOZKÁZATAi VANnak AZ IVIG ALKALMAZÁSÁNAK?

Az IVIG kezeléssel kapcsolatba hozható mellékhatások elõfordulása a gyártók jelentései szerint 1-15% közötti érték közé esik, általában kisebb 5%-nál. Az ilyen reakciók többsége enyhe és önmagában korlátozott. Súlyos reakciók csak nagyon ritkán jelentkeznek és általában nem kontraindikálják a további IVIG terápiát. A jelenleg az Egyesült Államokban engedélyezett szerek használói sem HIV, sem hepatitis B ferfõzést nem kaptak a használt szerektõl. A különbözõ IVIG készítmények nagy számú dobortól származnak, akik vérplazmáját mind a hepatitis B felszíni antigénre mint a HIV antitestre megvizsgálták és negatívnak találták. Néhány kedvezõtlenes etet azonban regisztráltak. Ezek a következõk:

·                     pirogén reakciók, amiket magas láz és szervi szimptómák jeleznek

·                     kisebb szervi reakciók, mint pl fejfájás, izomfájdalom, láz, hidegrázás, émelygés és/vagy hányás

·                     vazomotoros és/vagy cardiovasculáris jelenségek, amelyeket vérnyomásváltozás vagy tachycardia jeleznek. Ezekkel esetenkénti légzési nehézségek és mellkasi szorítás járhatnak együtt

·                     hiperszenzitivitás és anaphilaktikus reakciók

Kockázati tényezõk

Az elsõdleges antiteshiányban szenvedõ pácienseknél a kozkázat nagyobb, hogy ilyen reakciók elõfordulhatnak. Az anti-IgA által kiváltott anaphilaktikus reakciók olyan személyeknél jelentkezhetnek, akiknél teljesen hiányzik a keringésbõl az IgA és az IgA elleni antitestek. Ezek nagyon ritkák a panhypogammaglobulinemikus személyeknél és potenciálisan gyakoribbak az alcsoport hiányos pácienseknél. A reakciók gyakorisága korrelációban van az infuziók adagnagyságával és/vagy gyakoriságával. Súlyosan beteg, veszélyeztetett szívmûködésû pácienseknél nagyobb lehet a magasabb vérnyomásban és/vagy szívgyengeségben jelentkezõ vazomotoros vagy kardiális komplikációk kockázata.

Megelõzés és kezelés

Az infúziók gyakoriságának és adagnagyságának csökkentése gyakran enyhíti a mellékhatásokat. Ezekre az intézkedésekre nem reagáló ismételt súlyos mellékhatásokat mutató pácienseknél 1-2mg/kg Hydrocortisont lehet intravénásan adagolni 30 perccel az IVIG infúzió elõtt. Azokban a ritka esetekben, amikor az anti-IgA antitestekkel kapcsolatos mellékhatások jelentkeznek, legyengített Ig-A készítmények használata csökkenti a további reakciók valószínûségét. Az anaphilaktikus reakciók elkerüléséhez olyan anyagot kell használni, amiben teljesen hiányzik az IgA. Mivel az IgA hiány és anti-IgA antitestek egyidejû jelenlétét adó kombináció igen ritkán fordul elõ és a rakciók is nagyon ritkák, az IVIG potenciális kezeltjeinek IgA-ra való rutin vizsgálata mellet nem szól semmi.

Mint minden más biológiai vagy gyógyszerészeti termék esetében, elõzetesen föl nem ismert vagy új kedvezõtlen események is bekövetkezhetnek. Ezek az IVIG használatánál a következõk:

·                     Vér által továbbított patogének átvitele, mit pl. az újonnan azonosított hepatitis C vírus (Ez mint említettük azóta már nem probléma)

·                     immunelnyomás – pl. az IVIG-et olyan átmeneti immunválaszokkal hozták összefüggésbe, amelyeknek klinikai jelentõségük nincs. Azonban az IVIG nagyobb mértékû adagolása, vagy új termék bevezetése egy adott fertõzés kezelésére szükségesség teszi a kedvezõtlen hatások lehetõségének figyelembe vételét is. Körülbelül egy évtizednyi használat után az IVIG biztonságosnak bizonyult. Bármely új felhasználó esetén össze kell vetni a kedvezõtlen hatások alacsony kozkázatának és az IVIG használatának valószínû kedvezõ hatását. Azoknál a pácienseknél, ahol ismételt IVIG kezelések szükségesek (pl. elsõdleges humorális immunhiány), a páciens maga vagy családtagja által, megfelelõ elõzetes oktatást követõen elvégzett otthon infúzió is alkalmazható és gazdaságos.

MI A HATÁSMECHANIZMUS?

Jelenleg feltételezzük, hogy az IVIG minden jó hatása a benne található IgG mennyiségével és minõségével van kapcsolatban. A különbözõ terápiás alkalmazásainál (mint pl. helyettesítõ terápia elsõdleges és másodlagos immunhiány esetén, specifikus immunterápia, és a specifikus gyulladásos és/vagy immunológiai rendellenességek kezelése) különbözõ mechanizmusok lehetnek fontosak.

Az elsõdleges immunhiányos állapotban az IVIG hatékonysága talán a környezeti patogének elleni antitestek felváltásával kapcsolatos. Az egyes antitestek változó mennyisége ellenére, minden engedélyezett készítmény láthatólag hatásos ezeknél a betegségeknél. Ráadásul, az összetartozó antitesteknek más fiziológiai szerepük is lehet, mint a patogének felismerése és lehet, hogy ez is hozzájárulhat a helyettesítõ terápia hatásosságához.

Az olyan másodlagos immunhiányos betegségekben, mint pl a lassú lefolyású lymphoma az IVIG mûködésmechanizmusa és hatásossága feltételezhetõen hasonló ahhoz, mint az elsõdleges immunhiányos betegségek esetében. Ezekben a betegségekben a szervi fertõzések gyakorisága és a serum immunoglobulin koncentrációja közötti ésszerû összefüggés ad okot erre a feltételezésre. Az IgG megelõzésként alkalmazott helyettesítésének hatásossága a nagyon kis súlyú újszülöttek esetében nem igazolt. Az antitestek helyettesítésére tett kísérletek ésszerûek lehetnek ebben az esetben. Azonban lehetséges, hogy nagyszámú donorcsoporttól származó immunoglobulin alkalmazása káros hatással van a csecsemõ immunrendszerének fejlõdésére mivel egereken végzett kísérletek arról tanúskodnak, hogy az anti-idiotypic antitestek alapjában befolyásolják az immun válaszadási képességet. Az olyan kórképekben, mint pl. csontvelõtranszplantáció és gyermekkori HIV fertõzés, valamint az immunológiai rendellenességek bonyolultsága a hatásmechanizmus meghatározását rendkívül megnehezítik. Ezekben az esetekben az egyes antitestek szintjének meghatározása rendkívül fontos. Ezen túl meg kell vizsgálni azt a lehetõséget is, hogy a nagy számban jelen lévõ látszólag irreleváns antitestek blokkolhatják a felszíni falósejtek receptorait, íly módon zavarhatják a microbiológiai patogének eltávolításának hatásosságát.

Az ITP kezelésben az IVIG hatásának többféle mechnizmusa is elõfordulhat. A terápia kezdetét követõen néhány nappal jelentkezõ trombocitaszám növekedés az autoantitestek által érzékennyé tett trombociták csökkent csonttörmelék képzõdése miatt következhet be. Ezt a monocyte-macrofág rendszer sejtjeinek Fc receptoraival való egymásra hatás okozhatja. Hasonló mechanizmus mûködhet más autoimmun és alloimmun folyamatok esetén is. Az IVIG-re történõ lankadatlan válasz a spontán javulás jele is lehet, de az IVIG immunoszuppresszív hatásával kapcsolatos is lehet.

Több lehetséges mechanizmusa lehet annak, ahogy az immunoglobulinok nagykoncentrációjú infúziójának immunoszupresszív hatása lehet. Az IgG dimerek jelenléte az immunoglobulin készítményekben, a nagy számú individuális donor közös mintáinak eredménye valószínûleg reprezentálja az idyotype-anti idiotype tünetkomplexum jelenlétét. Bizonyíték van arra, hogy az IVIG-ben lévõ anti-idiotype antitestek reakcióra lépnek az autoantitestek epitopjaival a pajzsmirigy-gyulladásos vagy spontán VIII faktor inhibitorokkal rendelkezõ páciensek esetében. A T-sejt alcsoportok és in vitro B sejt mûködés mind spontán mind mitogének által okozott változásait leírták az IVIG-gel kezelt páciensek esetében. Nem ismert, hogy ezek a megfigyelések kapcsolatban vannak-e a terápiás hatás mechnizmusával.

Az IVIG dramatikus gyulladásellenes hatását is megfigyelték. Ez a jelenség különösen nyílvánvaló a Kawasaki szindroma esetében, ahol a kezelés kezdetét követõen rendszeresen egy-két napon belül lecsökken a láz, a neutrophil szám és az akut reagens. Ez a hatás nem csak a Kawasaki betegség esetén jelenkezik, hanem más gyulladásos megbetegedésekben is megfigyelték. A mechanizmusok nem ismertek, de különbözõek lehetnek attól, ami az immunoszuppressziót közvetíti. Egy lehetséges mechanizmus az, amit állakísérletekben bizonyítottak, nevezetesen a komplemens-függõ szövetkárosodás gátlása, amit az IVIG aktív C3 töredékekre való kötõdése okoz.

Nagy szükség van az IVIG hatásmechanizmusának megismerése azokban a különbözõ tünetegyüttesekben, ahol terápiás célokra használják. Többféle mechnizmust is feltételeznek, de egyik sem bizonyított. Az olyan hipotéziseket, mint az anti-idiotype antitestek feltételezése, a Fc receptorok gátlása vagy a reticuloendotheliális sejtek szisztémás mûködésének megváltoztatása szigorúan tesztelni kell. Megfelelõ állatmodellek felhasználása jó módszer lehet ezeknek a hipotéziseknek a tesztelésére.