A beteg gyerekek szülei olykor emberfeletti tettekre is képesek a remélt gyógyulás érdekében. A Münchenben élő Varga Gábort autista kisfia sarkallta arra, hogy tanult szakmáján túllépve keressen megoldást
Kétéves koráig látszólag minden rendben volt Varga Gábor fiával, legalábbis a szokásos ellenőrzéseken nem tapasztaltak nála problémát. A szülők ugyanakkor észrevették, hogy mentálisan lassabban fejlődött a gyerek kortársainál, éjjel-nappal fájdalmak gyötörték és gondjai voltak a vízháztartásával is. Kiszáradt, vagy ha sok vizet ivott, akkor az gyorsan kijött belőle. A kisfiú nem reagált a környezetére, ha édesapja néhány napos távollét után hazatért, már nem ismerte meg. Az újabb tünetek alapján az orvosok autizmust állapítottak meg nála.
A közgazdász végzettségű Varga Gábor azonban azt tapasztalta, hogy kisfia esetében a javasolt kezeléseknél csak a mellékhatásokat tapasztalták meg, a kedvezők elmaradtak. Elhatározta, hogy beleássa magát a szakirodalomba és ha szerencséje lesz, megoldást talált. Megismerkedett a kromoszómákkal, így tudta meg, hogy a fia betegségét a 22. kromoszóma rendellenessége okozza. Hiányzik ugyanis az a gén, amelyik az idegsejtek szinapszisában fontos szerepet játszó Shank3 fehérje termelődését segíti.
Hosszú hónapok kutatása után talált egy közleményt arról, hogy inzulinnal sikeresen kezeltek alzheimeres betegeket. Újabb és újabb közlemények átbogarászása után megerősödött benne az a felismerés, hogy a fián is segíthetne az inzulin. Kötetnyi tanulmánynyal a hóna alatt bekopogtatott a legnagyobb müncheni gyerekklinikán dolgozó Heinrich Schmidthez. Az orvos fantáziát látott a dologban és elkezdődtek a kísérletek, amelyek eredményéről a napokban jelent meg közlemény a Journal of Medical Geneticsben.
A német orvosok orrspray-be meghatározott mennyiségű inzulint tettek, a hatóanyag így gyorsan felszívódott az orr nyálkahártyáján. A hat gyereken elvégzett kísérletek szerint az inzulin kedvező hatást fejt ki az idegsejtekre. Varga Gábor kisfia például a kezelések megkezdését követő két hét alatt három kg-ot hízott - illetve nem hízott, hanem a vízháztartása lett normális. A most hatéves gyereknek nincsenek fájdalmai, rendesen alszik. Megtanult biciklizni, kézen fogva lehet vele sétálni, érzelmeket mutat, kifejező a mimikája, szeret játszani. Ezek a tulajdonságok a hozzá hasonló súlyosságú autisták esetében meglepőek, míg egészséges kortársai körében magától értetődőek. Varga Gábor szerint a fia valószínűleg egész életében segítségre szorul, de az inzulinnak köszönhetően sokkal emberibb lesz az élete, mint amit a hagyományos kezelések biztosítottak volna számára. Azt azonban nem állítja, hogy az inzulin minden autistának segít.
A német cikk szerzői hat gyermeken végzett előkísérletről számolnak be, akiknek 22q13 deléciós szindrómájuk volt, s nem autizmusuk - értékelte a közleményt Balázs Anna gyerekpszichiáter, a hazai Autizmus Alapítvány vezetője. A kutatók az intranazális inzulin esetleges hatását vizsgálták - tehát azt, hogy van-e egyáltalán hatás, amit érdemes vizsgálni.
A szakember szerint nem egyértelmű, hogy az autizmus a kisfiú esetében végleges diagnózis volt, vagy nem a fenti szindróma néhány autizmus-szerű tünetén alapult-e? Ha részt vett a vizsgálatban, akkor biztosan volt 22q13 deléciós szindrómája - hiszen az volt a vizsgálat tárgya, hogy ilyen gyermekek hogyan reagálnak inzulinra. Nem valószínű azonban, hogy a kisfiúnak van "autizmusa" is, mert egy ilyen kis létszámú klinikai vizsgálatban pláne, de egyébként sem vesznek célzott vizsgálatba kettős diagnózisú betegeket, mert ez gyengíti, vagy megzavarja az eredményt. Ha feltételezzük, hogy neki mégis két baja/betegsége van, akkor is azt látjuk, hogy a tünetek, amelyek javultak - bár az apuka autisztikus tüneteknek hiszi őket -, nem az autizmussal függenek össze. Például nem csak autizmus okozhat problémát a kifejező mimikával kapcsolatban, hanem például a depresszió, ami egy krónikusan beteg, fájdalmaktól szenvedő (fájdalmak egyáltalán nem jellemzőek autizmusban) gyermeknél gyakran kialakul. A játék szeretete hiányozhat, de lehet nagyon erős is autizmusban, inkább az a jellemző, hogy a gyerek mit szeret játszani, és hogyan.
Balázs Annának rengeteg tapasztalata van arról, hogy mekkora bajt okoznak az ilyen jellegű félreértésen alapuló, tévesen reménykeltő hírek. A szülők belekapaszkodnak, harcolni fognak érte, majd lesz, aki "elvállalja" a kezelést, persze drágán, és lesznek családok, akik meszsze lehetőségeik felett meg fogják hozni ezt az áldozatot.
Ettől függetlenül nem mellékes aláhúzni azt a hozzáállást, amit a német orvosok tanúsítottak a laikusként hozzájuk beállító apa terápiás javaslata iránt, és alapos mérlegelés után megindították a tudományos vizsgálatot. De reménykeltő az is, hogy függetlenül attól, van-e autizmusa a kisfiának, vagy nincs, a gyerek állapota az újtípusú kezelések hatására jelentősen javult. (A szerk.)
2008.12.01.
KEZELHETŐ AZ AUTIZMUS?
A Népszabadságban nemrég megjelent ismertetés szerint az autizmus tüneteinek enyhítésében sikerült Németországban magyar segítséggel eredményeket elérni.
A cikkben kifejtette véleményét Balázs Anna gyermekpszichiáter, aki szerint félreértésen alapul, hogy a szóban forgó genetikai szindrómának (deléció 22q13, Shank3 deléció) köze lenne az autizmushoz. Ezzel szemben a legújabb tudományos szakirodalom a rendellenességet egyértelműen az Autizmus Spektrum Rendellenességek közé sorolja. Reméljük, hogy a szakember szalmailag megalapozatlan kijelentéseit mihamarabb módosítani fogja. A legújabb tudományos szakirodalom a Shank3 gént egyértelműen az autizmust okozó gének közé sorolja. Az autizmust genetikai rendellenességek is okozhatják. A cikkhez vezető linket mellékeltem. (Szerző: Varga Gábor)
The autistic disorder was first described, more than sixty years ago, by Dr. Leo Kanner of the Johns Hopkins Hospital (USA), who created the new label ´early infantile autism´. At the same time an Austrian scientist, Dr. Hans Asperger, described a milder form of the disorder that became known as Asperger Syndrome, characterised by higher cognitive abilities and more normal language function. Today, both disorders are classified in the continuum of ´Pervasive Developmental Disorders´ (PDD), more often referred to as Autism Spectrum Disorders (ASD).
The prevalence of (classic) autism in the general population is about 15-20 in 10.000, while all Autism Spectrum Disorders (ASD) affect about 60 in 10.000 children. Males are affected four times more often than females. In approximately 10% of cases, autism is associated with a recognized cause, such as Fragile X Syndrome, Tuberous Sclerosis or diverse chromosomal abnormalities (mean observed rates between 5-10%), but in a vast majority of cases, no known causes are associated with autism (see figure).
All of these neurodevelopmental disorders are characterized by varying deficits in communication skills, social interactions, and restricted, repetitive and stereotyped patterns of interests and activities. Problems that may accompany these disorders are sensory distortion, mental retardation or seizures. Disease onset occurs during the first three years of life. Although early intervention has considerable impact on reducing symptoms and increasing a child´s ability to learn new skills, it is estimated that only 50% of children are diagnosed before the age of 3 years.
Most children with ASD respond well to behavioural management and highly structured, specialized programs in educational settings. Other therapeutic interventions comprise medications to treat behavioural problems such as aggression, self-injury, or severe tantrums.
Warning signs for Autism Spectrum Disorders such as social symptoms, communication deficits and repetitive behaviours should be considered sufficient reason to have a child evaluated by specialized professionals. The earlier the disorder is diagnosed, the sooner the child can be helped through treatment interventions.
Advances in autism research: genetic influences
Research into the causes, diagnosis, and the treatment of ASD has advanced interactively. Imaging studies have shown that many major brain structures are implicated in autism. Other research is focusing on the role of neurotransmitters such as serotonin, dopamine, and epinephrine. The past decade has been marked by an increased interest in the genetic basis of autism, and recent developments point to genetic factors playing a prominent role in the causes for ASD.
The role of gene mutations in autism
Twin and family studies have suggested an underlying genetic vulnerability to ASD. The estimated prevalence of autism in siblings is 5-10%. A higher recurrence risk in families with autistic subjects (45-times greater than the prevalence in the general population) and higher concordance for autism among monozygotic (60-90%) than dizygotic (0-10%) twins argue for a genetic predisposition to idiopathic autism. These data are interpreted as showing that liability to autism is in large part due to oligogenic inheritance in which a combination of multiple – possibly interacting – susceptibility alleles results in autism. A series of multiple independent whole genome scans and chromosomal abnormality studies have pointed out several candidate regions on chromosomes 2q, 7q, 6q, 15q and sex chromosomes. These regions possess candidate genes that have been screened for mutations or association with autism. In a European multicentre project called PARIS (Paris Autism Sib-pair International Study; coordinated by C. Gillberg & M. Leboyer) a large number of multiply affected families were identified, and several mutations of genes encoding proteins implicated in the process of synapse formation (synaptogenesis) have been described.
Autism and synapse formation (synaptogenesis)
In 2003 two new highly conserved members of the human neuroligin family – HNL4, located at Xp22.3 – were characterized (Jamain et al, 2003). A crucial factor in synapse formation, neuroligins are cell adhesion molecules that can trigger the formation of presynaptic structures in non-neuronal cells. The rare mutations of the neuroligins (1%) are associated with autism spectrum conditions. Another step forward in this compelling neurobiological story was the identification of a de novo frame-shift mutation in the X-linked HNL4 gene in two brothers, one with autism and the other with Asperger Syndrome. Since autism and Asperger Syndrome are overly represented in males, mutations in these genes may influence the process of synaptogenesis, and consequently may predispose males to Autism Spectrum Disorders.
In 2007, mutations of another gene encoding SHANK3 were reported (Durand et al, 2007). This gene regulates the structural organization of dendritic spines in neurons and is a binding partner of neuroligins, previously found to be mutated in autism and Asperger Syndrome. Surprisingly, a mutation of a single copy of SHANK3 at chromosome 22q13 is sufficient to induce language impairment, learning disabilities and/or social communication disorders associated with Autism Spectrum Disorders. Frequency of SHANK3 variants is very low even among autism patients and nearly absent in the general population. These results have thus shed light on one synaptic pathway sensitive to gene dosage and associated to Autism Spectrum Disorders.
In a large international study with a sample of 1.168 multiplex families, another exciting discovery led to the detection of sub-microscopic chromosomal abnormalities (Autism Genome Project, 2007): Copy Number Variant analysis (CNV) highlighted the role of a gene encoding neurexin, which is a tightly linked protein to neuroligin, implicated in synapse formation for glutamate neurons. This revealed a hemizygous deletion of coding exon for neurexin gene for a pair of affected siblings. Accumulating evidence thus points out that neurexin/neuroligin/Shank3 (NLGN3/4, SHANK3, NRXN1) genes are related to autism risk, establishing a direct proof of the association of autism with synaptic abnormalities. Neurexin induces glutamate postsynaptic differentiation in contacting dendrites, while neuroligins induce presynaptic differentiation in glutamate axons. The neurexin-neuroligin link thus appears to be fundamental for glutamatergic synapse formation. Furthermore, aberrant glutamate function is often cited as a cause for autism.
By influencing the process of synapse formation for glutamate neurons, gene mutations predispose individuals to Autism Spectrum Disorders.
Autism and circadian rhythms
Another approach in research of the genetics of autism implies the melatonin pathway. Melatonin is produced in the dark by the pineal gland and is a key regulator of circadian and seasonal rhythms. A low melatonin level was reported in individuals with Autism Spectrum Disorders, but the underlying cause of this deficit was unknown. In several individuals with Autism Spectrum Disorders, deletions of the ASMT-gene were found. This gene, located on the pseudo-autosomal region 1 of the sex chromosomes, encodes the last enzyme of melatonin synthesis. Biochemical analyses performed on blood platelets and/or cultured cells revealed a highly significant decrease in AMST activity and melatonin level in individuals with Autism Spectrum Disorders (Melke et al., 2008).
Recent research indicates that a low melatonin level, caused by a primary deficit in gene activity (AMST), is a risk factor for Autism Spectrum Disorders, and highlights the crucial role of melatonin in human cognition and behaviour.
Clinical implications
These findings stress the importance of further research into genetic abnormalities in autism to obtain a better understanding of the underlying disease mechanisms. However, several questions such as correlations between genotypes and phenotypes including cognition and brain imaging studies still remain to be investigated.
Research to unravel autism requires multidisciplinary approaches involving psychiatrists, psychologists, geneticists and brain imaging specialists.
Autistic patients require a broad workout taking into account psychiatric, somatic, cognitive, social and professional issues; furthermore they should be invited to participate in various research projects, ranging from fundamental research to more applied projects on the development of new therapeutic strategies. In view of these requirements the French Ministry of Research has established in 2007 the foundation Fondation FondaMental with the aim to intensify research in this field and to offer high-functioning autistic subjects optimal treatment and care in specialized expert centers.
###
References
Jamain S, Quach H, Betancur C, et al. on behalf of the PARIS study investigators. A de novo frameshift mutation of HNL4, an X-linked neuroligin, is associated with autism. Nature Genetics 2003;34:27-29
Durand C, Betancur C, Boeckers T, et al. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nature Genetics 2007;39:25-27
The Autism Genome Project. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangement, Nature Genetics 2007;39:319-328
Melke J, Botros H-G, Chaste P, et al. Abnormal Melatonin Synthesis in Autism Spectrum Disorders. Molecular Psychiatry 2008;13:90-98
Correspondence:
Professor Marion Leboyer, M.D., Ph.D.
University of Paris 12,
Head of Psychiatry Department,
Head of Psychiatry Genetic team INSERM,
Director Fondation FondaMental
E-mail: marion.leboyer@inserm.fr
AJÁNLOM AZ OLDALT
